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周菁团队发表细胞外基质力学特性调控血管平滑肌细胞表型机制研究成果

发布日期:2017-11-29    浏览次数:

 

近日,北京大学基础医学院生理学与病理生理学系周菁研究员团队在生物医学工程领域国际权威学术期刊《Biomaterials》发表研究论文,首次报道DNA甲基化转移酶1(DNMT1)在血管平滑肌细胞中介导基质硬度所致细胞表型转换的重要作用。论文题目为“Matrix stiffness determines the phenotype of vascular smooth muscle cell in vitro and in vivo: Role of DNA methyltransferase 1”,论文通讯作者为周菁研究员,其博士研究生谢思安为第一作者。

血管平滑肌细胞中DNMT1介导细胞外基质硬度调控的平滑肌细胞表型转换过程

 

《中国心血管病报告2016》显示,目前我国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因首位,高于肿瘤和其他疾病,占居民疾病死亡构成的40%以上。血管硬化/钙化病变的发生使心血管疾病风险升高三到四倍,并且是动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾脏病、高血脂、骨质疏松等疾病的重要并发症,严重影响以上疾病患者的预后。血管钙化的本质是一种异位骨化过程,血管细胞外基质出现羟磷灰石结晶沉积、血管顺应性下降且管壁硬度增加、中膜与内膜平滑肌细胞向成骨细胞转分化是血管钙化的主要特征。对该病变发生之诱因及进展机制的研究集中在钙磷代谢失常、氧化应激、调控血管细胞表型转化的细胞因子失衡等生物化学因素,而对于血管平滑肌细胞所处基质力学微环境对平滑肌细胞表型影响的理解尚浅。解答该力学生物学问题对深化理解血管硬化/钙化的病理发生机制具有重要科学意义,并可望为血管硬化所致心血管疾病的预防与诊疗提供潜在标靶。

该团队利用聚丙烯酰胺水凝胶模拟不同硬度细胞基底硬度,并采用小鼠急性动脉损伤血管硬化模型和小鼠高腺嘌呤饮食诱导慢性肾衰模型等研究系统,结合动脉硬化病人的临床样本分析,发现:DNMT1可以调控平滑肌细胞表型标志物的表达进而影响平滑肌细胞的功能,其中,DNMT1表达上调可使平滑肌细胞趋向收缩表型,收缩表型标志物上调,平滑肌细胞收缩能力增加;下调DNMT1表达可使平滑肌细胞中合成表型及成骨表型标志物表达增加,并促进平滑肌细胞向成骨样方向转化,发生细胞自身硬度的升高。不同硬度的细胞外基质对平滑肌细胞的表型转换是通过对DNMT1的表达调控来实现的;在平滑肌细胞中DNMT1过表达可抑制细胞外硬度增加引起的平滑肌细胞向成骨表型的转换;在小鼠急性和慢性血管硬化模型中,血管硬度增加降低DNMT1在平滑肌细胞的表达,此时平滑肌细胞收缩表型标志蛋白表达下调且钙沉积增加;对动物以DNMT1抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞啶(5-aza-dC)抑制血管平滑肌细胞DNMT1表达,可促进血管硬化和钙沉积。研究结果表明DNMT1下调是胞外基质硬化诱导的平滑肌细胞——成骨细胞转分化的重要机制。该研究结果增进了对动脉硬化发生机制的了解,并提出DNMT1有可能成为相关血管疾病早期诊断和干预的关键靶点。

       论文链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961217307615

                                             (基础医学院)