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基础医学院王嘉东团队在DNA损伤修复领域取得系列研究进展

发布日期:2017-12-05    浏览次数:

 

2017年11月29日,北京大学基础医学院青年研究员王嘉东团队在Nucleic Acid Research杂志发表研究论文,阐明了CBP/HDAC2共同调控53BP1酰基化修饰,并决定了放射损伤修复途径的选择。论文题目为“Acetylation of 53BP1 dictates the DNA double strand break repair pathway”,通讯作者为王嘉东,其八年制博士研究生郭翔为第一作者。

本研究基于该团队2014年发表在Gene Dev的论文,当时首次报道53BP1下游蛋白PTIP和核酸酶Artemis共同调控放射损伤修复途径的选择。他们进一步研究发现53BP1翻译后修饰对放射损伤修复途径起到决定性调控作用。53BP1与BRCA1竞争性结合DNA双链断裂位点,是决定放射损伤敏感性和修复途径选择的关键因子。该研究阐明了CBP/HDAC2共同调控53BP1-Tudor结构域的K1626/1628位点的酰基化修饰,调节非同源末端修复和同源重组修复的活性,从而决定了DNA双链断裂修复途径的选择(下图)。

对放射损伤修复通路选择的关注和研究源于目前临床对PARP抑制剂(PARPi)治疗BRCA突变肿瘤的应用和研究。目前,一些公司的PARP抑制剂被FDA批准上市,其可大幅延长BRCA变异病人无进展生存期,然而临床治疗上仍然存在一些PARPi的抗药性。该研究也发现HDAC1/2特异性抑制剂FK228可以极大的增加53BP1-UDR的酰基化,并促使BRCA1缺陷的肿瘤细胞对PARPi产生抗药性,提示该抑制剂临床试验应考虑其对修复途径选择的影响。

此外,酰基化修饰对DNA损伤修复途径的调节不仅体现在放射损伤修复途径,该团队2017年还在Cell Reports发表了博士研究生赵美美为第一作者的论文,报道了酰基化修饰调控UV射线所导致的DNA损伤。该论文揭示了DNA损伤修复应答的核心分子RPA1对DNA损伤修复通路选择的影响,相关工作进一步完善了DNA损伤修复网络。值得一提的是每年Cell Reports只为六篇Article配备述评,本研究是其中之一。

王嘉东研究员是基础医学院近年引进的“青年千人计划”人才,以北京大学医学部为第一单位或通讯单位先后在Gene DevCell ReportsEur J CancerNucleic Acid Research等国际著名学术期刊发表一系列论文。在放、化疗导致DNA损伤机制及对癌症影响等领域取得系列研究进展,对指导新药研发及现有药物放、化疗敏感性选择具有重要意义。这些研究得到国家青年千人计划、国家重点研发计划、国家自然科学基金等资助。

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