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游富平团队揭示线粒体蛋白参与抗病毒天然免疫的新机制

发布日期:2021-01-31    浏览次数:

 

 

近日,北京大学医学部系统生物医学研究所游富平团队在国际学术期刊Cell Reports发表了题为“The mitochondrial protein ERAL1 suppresses RNA virus infection by facilitating RIG-I-like receptor signaling”的研究论文,报道了线粒体蛋白ERAL1参与抗RNA病毒固有免疫调控。该研究拓展了目前对线粒体蛋白参与的固有免疫调控的认识,揭示了利用线粒体蛋白可能是调控固有免疫反应的重要策略。

近年来,越来越多的研究证据表明线粒体不仅是“能量工厂”,并且在免疫反应中也发挥了重要作用。线粒体在天然免疫反应中居于中心位置。首先,线粒体上的关键分子(例如MAVS)可以作为信号传递的平台参与抗RNA病毒RLR通路;第二,真核细胞线粒体起源于古生菌,因而与细菌有多个相似特征。第三,已有研究报导线粒体可以释放损伤相关分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMPs),例如线粒体DNA和RNA,以激活免疫反应。但线粒体蛋白是否被释放出来参与天然免疫反应目前鲜有报道。
        在这项研究中,研究者首先利用邻近标记技术结合质谱的方法,通过对比实验组结果找到并验证了在仙台病毒(SeV)感染后与线粒体外膜蛋白MAVS高亲和力相互作用的蛋白ERAL1。ERAL1缺乏明显抑制了RNA病毒触发的下游抗病毒信号传导,说明ERAL1对于抗RNA病毒固有免疫是非常重要的。

鉴于未感染状态下ERAL1定位于线粒体基质,而MAVS定位于线粒体外膜,研究者推测病毒感染后ERAL1可能会发生位置的改变。接下来,通过多种实验方法,研究者证实病毒感染后可以在细胞质中检测到ERAL1。

应激状态下,线粒体外膜会发生通透化(Mitochondrial outer membrane permeablisation,MOMP),同时线粒体蛋白会向胞质中释放,介导下游反应。研究表明,Bcl-2家族蛋白BAX/BAK在MOMP的发生过程中发挥关键作用,并且ERAL1 从线粒体释放到细胞质依赖于BAX/BAK蛋白。释放到细胞质的ERAL1可以增强RIG-I/MDA5 K63泛素化水平,进而增强MAVS的多聚化,促进抗病毒固有免疫反应。

这项研究显示,病毒感染条件下,线粒体可通过释放蛋白介导固有免疫反应,提示线粒体在固有免疫调控中的重要作用。

       本文由游富平团队完成,游富平团队2016级直博生李思几,2019级直博生邝鸣为共同第一作者。该工作得到了北京大学临床+X项目以及国家重点研发计划、国家自然科学基金的支持。