2021年7月28日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系孔炜教授团队在《Circulation》上发表了题为“Nidogen-2 Maintains the Contractile Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells and Prevents Neointima Formation via Bridging Jagged1-Notch3 Signaling”的研究论文，在细胞外基质调控血管平滑肌细胞表型的机制方面取得新进展，具有重要的理论意义。

NID2-JAG1-Notch3信号转导通路维持血管平滑肌细胞稳态

血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转化是发生在动脉粥样硬化、血管再狭窄等心血管疾病早期的关键病理过程。探究维持VSMCs收缩表型的相关分子和信号通路对于血管重塑性疾病的治疗具有重要意义。

细胞外基质（ECM）主要由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖组成，构成了一个支持组织完整性和微调细胞行为的动态微环境。虽然越来越多的证据已经揭示了细胞外基质蛋白在干细胞、癌症和骨病领域的发育、细胞迁移、增殖、细胞死亡和信号转导中的作用，但哪些细胞外基质蛋白以及如何参与维持血管稳态知之甚少。

该研究通过构建ECM 蛋白基因与来自 VSMC表型相关基因数据集（VSMCPRG）的基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络并结合实验方法，发现了一种新的维持 VSMC收缩表型的ECM糖蛋白Nidogen-2。血管损伤后新生内膜的形成是动脉粥样硬化及血管支架术后再狭窄的重要病理过程。血管损伤时，Nidogen-2生成减少，从而促进损伤后新生内膜形成的进一步增厚。

该研究利用人颈动脉内膜剥脱组织和导丝拉伤诱导内膜新生的动物模型证实其在血管动脉粥样硬化/再狭窄时表达下降。

通过建立Nidogen-2-/-小鼠及血管损伤模型，发现基底膜蛋白Nidogen-2显著抑制血管损伤后的新生内膜形成。进一步的生物信息学、免疫共沉淀和荧光素酶分析等一系列工作揭示了Nidogen-2与Notch配体 Jagged1特异性相互作用。Nidogen-2增强了 Jagged1和 Notch3 的相互作用并放大下游信号激活，从而维持血管平滑肌细胞的收缩表型并抑制后续血管损伤后的新生内膜形成。相反，Nidogen-2 缺陷的 VSMC表现出Jagged1与Notch3 相互作用及信号转导受损。该研究揭示了基底膜蛋白Nidogen-2在维持血管平滑肌细胞收缩表型的关键作用。NID2-JAG1-Notch3相互作用的发现扩大了对细胞外基质蛋白如何影响细胞行为的理解，为临床治疗该类疾病提供新的靶点。

北京大学基础医学院博士生毛晨峰、马子涵、博士后贾一挺为共同第一作者，北京大学基础医学院孔炜教授为通讯作者。该工作还受到崔庆华教授、周源副研究员、孙金鹏教授等的支持与合作。该项研究获得国家自然科学基金创新群体、国家自然科学基金重点项目和国家重点研发计划等资助。

原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053361。