肥胖与超重已成为影响人类健康的重要公共卫生问题，其根本原因是能量摄入大于能量消耗。肠道是机体对营养物质进行消化吸收的部位，肠道稳态对调控机体能量平衡至关重要。B 型富含亮氨酸重复序列的 G 蛋白偶联受体 4（Leucine-rich repeat G-protein-coupled receptor 4，LGR4）在小肠高表达。但是，小肠 LGR4 在机体能量代谢中的作用及机制尚不明确。

2024年5月，北京大学基础医学院药理学系尹悦副研究员和生理与病理生理学系张炜真教授团队合作，在国际高水平期刊《Nature Communications》发表了Reduction of specific enterocytes from loss of intestinal LGR4 improves lipid metabolism in mice一文，揭示肠道吸收上皮的异质性及其调控机制，阐明了LGR4调节机体糖脂代谢的新机制。该研究发现，小鼠肠道富含亮氨酸重复序列的 G 蛋白偶联受体 4 (LGR4)的缺乏会降低吸收长链脂肪酸的肠细胞比例，从而减少脂质吸收，改善脂质和葡萄糖代谢。因此，肠道LGR4可作为干预肥胖和肝脏脂肪变性的潜在靶点。

该研究将 Villin-Cre 小鼠与 Lgr4 ^flox/flox小鼠杂交，通过回交和子代自交两代筛选得到小肠上皮特异性敲除 Lgr4 的小鼠（Lgr4 ^iKO ）及其同窝对照小鼠。分别给予小鼠正常饮食和高脂饮食喂养 12 周，检测多种代谢指标，以探究小肠 LGR4 在机体糖脂代谢中的作用。在机制探究中，运用单细胞测序技术研究Lgr4 ^iKO 小鼠肠道营养物质吸收、干细胞分化，以明确 LGR4 对肠道稳态的影响及机制。

结果发现，小肠上皮 Lgr4 缺失通过激活 Notch 通路、抑制 Wnt 通路影响小肠干细胞分化，降低吸收长链脂肪酸的肠细胞比例，减少肠道脂质吸收，改善机体糖脂代谢。本研究从干细胞分化角度揭示了肠道对机体糖脂代谢调控的新机制，提出了小肠吸收细胞存在异质性的新观点，将为消化系统疾病与代谢性疾病的治疗和药物开发提供新的理论依据。

肠道 LGR4 缺失通过减少吸收长链脂肪酸的肠上皮细胞改善小鼠脂质代谢

北京大学基础医学院已毕业博士生梁源和2016级基础八年制研究生罗超为本文共同第一作者。北京大学基础医学院尹悦副研究员和张炜真教授为本文共同通讯作者。此项研究得到国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目以及中国科协青年人才托举工程的资助与支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48622-5