2023年1月17日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系付毅研究员和孔炜教授合作，在《Journal of the American Society of Nephrology》上发表了题为“ADAMTS7-Mediated Complement Factor H Degradation Potentiates Complement Activation to Contributing to Renal Injuries”的研究论文，揭示了补体调控因子CFH的降解酶-新型金属蛋白酶ADAMTS7及其在补体活化和组织损伤中的作用机制。

补体系统是机体固有免疫的重要组成部分。补体的过度激活参与多种炎症性疾病，如重症肌无力，老年性黄斑变性，多种肾病等，针对补体活化分子的补体药物如抗C3a/C5a单抗已经成为干预相关疾病的有效手段。补体因子H（CFH）是补体系统中丰度最高的负调控因子，其存在防止补体的过度活化。CFH的功能缺失是补体介导的相关组织损伤（如：狼疮肾炎、缺血再灌注急性肾损伤）的重要致病机制。而目前关于CFH功能缺失的机制尚不完全清楚，尤其在补体相关肾脏损伤中，存在于细胞外基质中CFH蛋白水平的下降，这是否与细胞外蛋白酶相关？

该研究首先基于酶与底物可直接结合这一特征，通过CFH纯化蛋白对狼疮肾组织的结合组学筛选，发现金属蛋白酶ADAMTS7可直接结合CFH，并且狼疮肾脏组织和血清中ADAMTS7水平显著上调，并且与CFH呈负相关。通过哺乳动物双杂交等实验进一步证实CFH的活性结构域CCP1-4与ADAMTS7的底物结合域相互作用，而体外切割实验和LC-MS/MS检测发现ADAMTS7降解CFH的CCP1-7结构域，进而破坏CFH的负调控补体激活的活性。利用小鼠狼疮肾炎和缺血再灌注急性肾损伤小鼠模型，在体证实ADAMTS7缺陷可逆转CFH蛋白降解所致的补体活化，进而减轻相关肾脏损伤，提示ADAMST7是一个干预补体介导的肾脏损伤的潜在靶点。更为有趣的是，ADAMTS7缺陷并不加重小鼠细菌感染风险，提示干预ADAMTS7并不像现有的临床抗补体策略存在增加感染的风险。该研究揭示了金属蛋白酶ADAMTS7参与调控补体活化的新作用机制，为补体介导的相关疾病提供了新的潜在防治靶点和干预策略。

        北京大学基础医学院人体生理学专业马子涵博士和毛晨峰博士为该论文的共同第一作者，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系付毅研究员和孔炜教授为通讯作者。该工作还得到北京大学第一医院肾脏内科周绪杰研究员、谭颖副主任医师，国家蛋白质中心徐平教授和北京大学基础医学院病原生物学系邹清华副教授等的支持与帮助。该项研究获得国家自然科学基金创新群体、优秀青年基金项目和国家重点研发计划等经费资助。

原文链接：

https://journals.lww.com/jasn/Abstract/9900/ADAMTS7_Mediated_Complement_Factor_H_Degradation.54.aspx

（北京大学基础医学院）