科研动态
Acta Neuropathologica | 北京大学亓超等揭示MAPT突变致Pick病tau蛋白纤维结构
研究背景
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，在成年人大脑中有六种异构体，主要通过选择性剪接产生。Tau蛋白的异常聚集与超过20种神经退行性疾病相关，这些疾病统称为tau疾病（tauopathies），包括阿尔茨海默病（AD）、Pick病（PiD）、进行性核上性麻痹（PSP）等。MAPT基因突变可导致常染色体显性遗传的额颞叶痴呆合并帕金森综合征（FTDP-17T），其病理特征为脑内tau蛋白纤维聚集。Pick病是一种罕见的额颞叶痴呆(FTD)，典型病理表现为“Pick小体”，主要由3R tau蛋白构成。此前研究已发现，部分MAPT突变（如ΔK281）可导致Pick病样的tau纤维结构。然而，不同突变如何影响tau纤维的折叠构象，仍缺乏系统研究。
研究发现
2026年7月8日，北京大学基础医学院亓超研究员与英国MRC-LMB的Sjors H.W. Scheres和Michel Goedert团队等在神经病理学顶尖杂志Acta Neuropathologica发表题为“The Pick fold in tau filaments from human MAPT mutants”的研究论文。研究团队利用冷冻电子显微镜（cryo-EM），解析了携带四种不同MAPT突变（D252V、G272V、S320F、ΔG389-I392）的FTDP-17T患者脑内tau纤维的高分辨率结构。
图1:四种不同MAPT突变（D252V、G272V、S320F、ΔG389-I392）的FTDP-17T患者脑内tau纤维的高分辨率结构
核心发现如下：
1、D252V与ΔG389-I392突变保留经典Pick折叠
•这两种突变位于纤维核心区之外或末端，未影响tau纤维的整体构象，仍形成典型的Pick折叠结构。
•患者脑内同时存在野生型和突变型tau蛋白，表明二者共组装进入纤维。
2、G272V与S320F突变诱导Pick折叠变体
•G272V位于R1重复区的“269QPGGG273”连接段，突变后缬氨酸侧链插入疏水口袋，导致纤维“长臂”区域相对“茎”区旋转约25°，形成更开放的构象。
•S320F位于R3重复区，苯丙氨酸侧链插入另一疏水口袋，虽远距离但同样诱导长臂旋转约20°，形成类似的开放构象。
3、不同突变影响胶质细胞tau包涵体形成
•D252V和ΔG389-I392突变患者脑内不仅存在神经元Pick小体，还大量出现星形胶质细胞和少突胶质细胞的tau包涵体。
•G272V和S320F突变则几乎无胶质细胞包涵体，提示突变对细胞类型选择性具有差异。
4、体外重组体系再现Pick折叠及其变体
•研究团队利用含12个磷酸化模拟突变（PAD12）的重组3R tau蛋白，并引入相应突变，以脑源tau纤维为种子，成功诱导出Pick折叠及其变体。
科学意义与展望
本研究系统揭示了MAPT突变对tau纤维折叠构象的调控机制，并提出以下重要观点：
•同一病理折叠（Pick fold）可由不同突变诱导，且存在结构变体，这为tau疾病的结构分类提供了新维度。
•突变位置与纤维构象变化密切相关：位于核心区的突变（如G272V、S320F）可改变整体折叠，而位于末端或外部的突变（如D252V、ΔG389-I392）则不影响构象。
•体外重组体系虽能复现部分结构，但仍需优化，以实现更精准的疾病模型构建。
•实现基于高分辨率结构的FTDP-17疾病分类，为精准临床诊断提供依据。
图2:基于结构的FTDP-17Ttau纤维分类
该研究为基于tau纤维结构的诊断标志物开发与特异性药物设计奠定了基础。未来，通过结构指导策略筛选特异性靶向Pick折叠或其变体的小分子或抗体，将成为Pick病治疗的重要方向。
北京大学基础医学院生物物理系、神经科学教育部/卫健委重点实验室亓超研究员为本论文第一作者。本研究得到了国家自然科学基金（32571423）、北京大学临床医学+X青年学者项目及中央高校基本科研业务费的资助。