放射线或化学药物导致的DNA双链断裂是最危险的DNA损伤形式之一，其精准修复对于维持基因组稳定性、防止肿瘤等疾病发生至关重要。同源重组是修复DNA双链断裂损伤的高保真修复方式，而重组酶RAD51核蛋白丝的及时解聚是同源重组顺利完成的关键步骤。北京大学基础医学院王维斌课题组先前研究定义了一种新型的RAD51解聚机制，即AAA+解折叠酶FIGNL1-FIRRM复合物介导的RAD51解折叠机制（Zhou Z et al, Cell Rep, 2023; Zhou Z et al, STAR Protoc, 2024）。然而，这一AAA+解折叠酶如何实现对RAD51底物的精准识别和高效调控，其适配机制是什么，仍有待揭示。

近日，北京大学基础医学院放射医学系王维斌与王嘉东教授团队合作，在PNAS发表题为A regulatory adaptor for RAD51’s AAA+ unfoldase promotes homologous recombination-mediated DNA repair and genome stability的研究论文。研究鉴定出免疫调控蛋白MACIR（又称C5orf30）是FIGNL1-FIRRM AAA+解折叠酶复合物的适配因子，通过桥接FIRRM与DNA，促进RAD51核蛋白丝高效解聚，从而促进同源重组修复并维持基因组稳定性。研究进一步发现，MACIR缺失导致DNA损伤持续积累、基因组不稳定及炎症信号激活；同时，靶向该复合物的小分子抑制剂能够增强卵巢癌等肿瘤细胞对放射线和顺铂/卡铂等铂类化疗药物的敏感性，为增敏肿瘤放化疗提供了新的潜在策略。

DNA双链断裂损伤可由电离辐射、醛类代谢产物以及顺铂等铂类化疗药物诱导产生，是导致染色体断裂和基因组不稳定的重要原因。同源重组修复过程中，重组酶RAD51作为修复核心首先组装形成核蛋白丝完成同源搜索和DNA链交换，而修复完成后必须及时将RAD51从DNA上移除，否则会阻碍后续修复步骤，甚至导致基因组不稳定。因此，RAD51核蛋白丝的组装与解聚需要受到严格而精确的动态调控。

近年来，王维斌课题组与国际多个研究团队相继发现，FIGNL1-FIRRM复合物是一类全新的RAD51抗重组酶，不同于经典解旋酶，其通过AAA+ ATPase驱动的蛋白质解折叠机制实现RAD51核蛋白丝的拆解。然而，与经典AAA+解折叠酶依赖多种接头蛋白识别不同底物类似，FIGNL1-FIRRM是否也存在特异性的调控接头蛋白，尚未有答案。

为回答这一科学问题，研究团队结合数据库筛选，并结合蛋白互作、生化重构及结构与细胞功能分析，鉴定出MACIR是FIGNL1-FIRRM复合物的重要组成成员。研究发现，MACIR能够直接结合FIRRM，而非直接结合FIGNL1，并进一步形成MACIR-FIRRM-FIGNL1三元复合物。不同于催化亚基FIGNL1和结构亚基FIRRM，MACIR具有较强的DNA结合能力，可同时桥接DNA与FIRRM，从而作为适配接头亚基促进AAA+解折叠酶复合物作用于RAD51核蛋白丝。

除基础机制外，本研究还揭示了MACIR在疾病中的潜在意义。MACIR缺失导致DNA损伤持续积累、DNA断裂增加以及胞质DNA异常聚集，并进一步激活cGAS-STING炎症通路，引起炎症因子表达升高，为MACIR参与类风湿关节炎等炎症性疾病提供了新的DNA损伤修复机制解释。同时，研究发现MACIR、FIRRM和FIGNL1在多种肿瘤包括卵巢癌中高表达，并与患者较差预后密切相关。基于FIGNL1最新解析的三维结构，研究团队进一步开展虚拟筛选，获得多种FIGNL1小分子抑制剂，其中化合物8和化合物10能够高效结合并抑制FIGNL1 ATPase活性，阻断RAD51解聚，显著增强卵巢癌等肿瘤细胞对放射线和顺铂/卡铂等铂类化疗药物的敏感性，为克服肿瘤放疗和化疗耐受提供了新的药物干预思路。

综上所述，本研究发现MACIR是FIGNL1-FIRRM AAA+解折叠酶复合物的适配接头亚基，揭示了MACIR通过桥接DNA与FIRRM促进RAD51核蛋白丝解聚、维持基因组稳定性的分子机制，丰富了AAA+解折叠酶底物识别与调控的新理论。同时，本研究提出药物靶向FIGNL1-FIRRM-MACIR复合物可增强肿瘤放化疗敏感性的策略，为DNA放化疗损伤修复靶向治疗和肿瘤精准治疗提供了新的理论基础和潜在药物靶点与干预策略。

北京大学基础医学院放射医学系研究生周韬、庞明为论文第一作者，北京大学基础医学院王维斌和王嘉东教授为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目资助。

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2531632123