2023年11月4日，北京大学钟超团队在Nature Communications上发表研究成果“IL-21R-STAT3 signalling initiates a differentiation program in uterine tissue-resident NK cells to support pregnancy”，揭示妊娠期间IL-21R-STAT3信号通路启始子宫驻留自然杀伤细胞（Natural killercell, NK）的分化程序，帮助螺旋动脉重塑和正常妊娠。

生育健康一直是备受全社会关注的问题。我国流产率居高不下，其中1/3为自发性流产，严重威胁母婴健康。母体免疫异常是引发自发性流产的重要因素之一。妊娠早期，母胎界面上免疫细胞构成以NK为主，发挥重要的生理功能。近年研究表明，无论在人还是小鼠中，子宫驻留NK细胞（uterinetrNK）是调节妊娠过程母胎界面功能及稳态的关键免疫细胞群体。妊娠早期，子宫trNK数量增多、功能增强，构成母胎界面的主要免疫细胞群体。而到妊娠晚期其细胞数目逐渐减少。妊娠过程，子宫trNK细胞数目及功能的动态变化的机制及所伴随的基因谱变化特征尚待深入探究。

本研究首先通过转录组测序揭示了子宫trNK细胞在妊娠过程的基因表达谱变化，发现gd8.5天其数量及功能均显著增强。在此基础上，对gd8.5 子宫trNK进一步进行单细胞转录组分析分析，结果显示子宫trNK呈现明显分化现象。随着分化轨迹，其效应功能逐渐增强。机制上，研究人员发现发现IL-21R-STAT3信号通路具有促进子宫trNK早期分化的重要作用。该信号缺失导致子宫trNK细胞分化不足，影响其效应功能，进而导致子宫蜕膜螺旋动脉重塑异常，胎儿生长发育不良甚至流产。分化终末期，子宫trNK还启动了凋亡程序，以避免过度活化引起组织损伤。研究人员发现，抑制了终末分化阶段trNK细胞凋亡，可增强其效应功能，有效恢复IL-21R-STAT3信号缺失孕鼠母胎界面的螺旋动脉重塑，降低流产率。

总之，本研究揭示了妊娠过程中子宫trNK基因表达谱动态变化，阐释了效应功能的变化机制，首次发现了子宫trNK的分化现象，为后续trNK相关功能研究开拓了新的理论基础，对子宫trNK分化进程的干预也为妊娠相关临床疾病提供了新的治疗策略。

北京大学基础医学院钟超研究员为论文通讯作者，团队博士生韩梦维、胡璐妮，博士后武迪，为本文共同第一作者。北京大学基础医学院为第一责任单位。北京大学基础医学院尹玉新教授、罗建沅教授、邱晓彦教授为该研究提供了重要帮助。该研究项目还得到科技部重点专项、国家自然科学基金等项目支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42990-0

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