银屑病是一种免疫相关慢性炎症皮肤病，发病机制复杂，其中角质细胞内IL-17A和TNF-α炎症通路异常活化是其重要致病因素。以IL-17A和TNF-α为靶点的抗体药物已进入临床，对中重度银屑病疗效显著，但仍存在停药后复发率高、感染风险增加和治疗成本昂贵等不足。因此，银屑病的发病机制和治疗手段仍有待探索。

近日，来自北京大学基础医学院免疫学系、北京大学人类疾病基因研究中心的韩文玲教授、王平章副教授团队及北京大学第一医院皮肤性病科李若瑜教授在Cellular & Molecular Immunology杂志上在线发表研究论文The cytokine CSBF inhibits the IL-17A and TNF-α inflammatory pathways via SUSD2-ACT1 in keratinocytes and alleviates IMQ induced psoriasis，明确了细胞因子CSBF在角质细胞中通过SUSD2-ACT1信号轴抑制IL-17A和TNF-α介导的炎症通路从而缓解IMQ诱导的银屑病，提示CSBF作为生物技术药物在银屑病治疗中具有应用潜力，也为银屑病的发病机制及干预提供了新视角。

结肠来源的SUSD2结合因子（Colon-derived SUSD2 binding factor，CSBF，也称为GPR15LG或C10orf99）是该团队在国际上首次鉴定的新细胞因子，是基于人类功能基因组学研究策略及免疫信息学分析获得的系列新细胞因子之一。CSBF在银屑病皮损组织中表达显著上调，但其功能和作用机制仍有待明确。

该研究团队首先明确了CSBF在银屑病患者皮损组织和患者血清中显著增加，在咪喹莫特（Imiquimod, IMQ）诱导的小鼠银屑病模型皮损组织中Csbf的表达也显著增加。单细胞测序数据及免疫组化均表明CSBF主要由角质细胞表达。为明确CSBF在银屑病中的作用，该团队制备了Csbf敲除（Csbf-/-）小鼠，表达纯化了人和小鼠CSBF真核重组蛋白。IMQ诱导的银屑病模型显示，缺失Csbf导致小鼠皮肤炎症显著加重；CSBF重组蛋白明显缓解野生型小鼠皮肤炎症，并逆转Csbf-/-小鼠疾病加重表现，证实CSBF在银屑病中发挥保护作用。

Csbf-/-小鼠皮损组织炎症细胞浸润和CXCLs/CCLs等趋化因子水平显著增加，但在CSBF重组蛋白治疗后明显减少；单细胞测序数据显示角质细胞中Csbf表达水平和Cxcls/Ccls表达水平负相关。鉴于角质细胞中IL-17A信号通路活化是CXCLs/CCLs的重要来源之一，该研究探究了CSBF对角质细胞中IL-17A信号通路的影响，发现CSBF重组蛋白显著降低小鼠和人角质细胞中IL-17A诱导的下游CXCLs/CCLs表达以及NF-κB p65、MAPK p38的磷酸化水平，表明CSBF能够抑制角质细胞中IL-17A炎症通路。

为明确CSBF通过抑制IL-17A信号通路减轻银屑病，该研究繁育了Csbf -/-/Il17a-/-小鼠，结果显示Csbf -/-/Il17a-/-小鼠皮肤炎症较Csbf -/-小鼠明显减轻，但仍明显重于Il17a -/-小鼠，表明CSBF部分通过抑制IL-17A信号减轻银屑病。为进一步完善CSBF在银屑病中的作用机制，该研究对CSBF重组蛋白处理的Csbf-/-小鼠皮损组织进行了单细胞测序，发现除IL-17A信号外，CSBF还可能负调控角质细胞中TNF-α信号。该研究进一步证实了CSBF对角质细胞中IL-17A和TNF-α单独及协同信号（IL-17A/TNF-α）通路的活化和下游靶基因的表达均有显著抑制作用。

为明确CSBF在角质细胞中的功能性受体及下游关键信号分子，该研究利用CSBF蛋白在人角质细胞系HaCaT中进行了免疫沉淀结合质谱实验，发现CSBF蛋白与膜分子SUSD2和胞质分子ACT1存在相互作用。敲减SUSD2显著减弱CSBF蛋白在HaCaT细胞中对IL-17A/TNF-α信号的抑制作用，表明SUSD2为CSBF在角质细胞上的功能性受体。为进一步明确CSBF通过SUSD2减轻银屑病，该研究制备了Susd2-/-小鼠。银屑病造模后，Susd2-/-小鼠皮肤炎症较野生型小鼠明显加重，角质细胞中IL-17A/TNF-α信号显著增强，CSBF蛋白处理未能影响上述表型。上述结果进一步证实SUSD2为CSBF在角质细胞和银屑病中的功能性受体。

ACT1是IL-17A信号通路中的关键衔接分子，但其对TNF-α信号的影响尚未明确。该研究发现敲减ACT1后，HaCaT细胞中IL-17A/TNF-α信号通路受到明显抑制，且CSBF蛋白对IL-17A/TNF-α信号通路无显著抑制作用，表明ACT1不仅参与角质细胞中IL-17A/TNF-α信号转导，且CSBF-SUSD2需要通过ACT1抑制角质细胞中IL-17A/TNF-α信号。免疫共沉淀实验进一步证实CSBF-SUSD2通过和IL-17A下游分子TRAF6及TNF-α受体TNFR1竞争结合ACT1从而抑制IL-17A/TNF-α信号。通过构建系列缺失突变体，该研究证实ACT1和SUSD2之间相互作用依赖于ACT1的N端TRAF结合结构域及SUSD2的胞内段。

此外，该研究在IMQ诱导的BALB/c小鼠模型中初步对比了小鼠CSBF蛋白（mCSBF）与商品化IL-17A中和抗体的治疗效果，结果表明mCSBF和IL-17A中和抗体均显著减轻了小鼠皮损外观，降低了表皮厚度，减少了皮损组织内炎性细胞浸润，二者无显著差异，提示在IMQ诱导的银屑病模型中mCSBF具有与商品化IL-17A中和抗体相当的疗效，且安全性良好。

综上，该研究明确了细胞因子CSBF在银屑病中发挥保护作用的具体机制，为其治疗银屑病奠定了基础。北京大学基础医学院免疫学系的博士毕业生李兮爔和张凯（北京大学第一医院皮肤性病科）为论文的共同第一作者；北京大学基础医学院韩文玲教授、王平章副教授及北京大学第一医院皮肤性病科李若瑜教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01325-3