2023年10月18日，北京大学基础医学院、北京大学感染病研究中心鲁凤民/陈香梅研究团队在Journal of Hepatology杂志在线发表题为“Higher TP53BP2 expression is associated with HBsAg loss in peginterferon-alpha-treated patients with chronic hepatitis B”的研究论文。该研究通过全基因组关联分析（GWAS）发现位于1号染色体的SNP rs7519753与聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）治疗后慢乙肝患者的表面抗原（HBsAg）清除有关，SNP rs7519753的C等位基因利于TP53BP2在肝脏中的高表达，而TP53BP2高表达能够增强IFNα的抗病毒作用，从而有利于慢乙肝患者的临床治愈。

慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗停药后能持续维持血清HBV DNA及HBsAg清除的状态，称为功能治愈（functional cure），也称临床治愈。临床治愈患者远期预后良好，HBV感染相关肝癌的发生风险显著降低，被广泛认可为理想的慢乙肝抗病毒治疗目标。然而，根据现有的慢乙肝治疗方案，仅有少数患者能够实现临床治愈。其中长期核苷（酸）类似物（NAs）治疗的累积HBsAg清除率仅为1%左右，有限疗程下的Peg-IFNα治疗的临床治愈率约在3%~11%间，远未满足临床慢乙肝治愈的迫切需求。因此，筛选影响慢乙肝Peg-IFNα治疗下血清HBsAg清除的因素一直是相关邻域的研究热点。

既往研究已经证实病毒载量、HBV基因型、HBV突变等病毒因素以及年龄、性别、治疗前血清ALT水平等宿主因素都与Peg-IFNα治疗慢乙肝的HBsAg清除率相关。近年来研究发现，宿主遗传因素也对慢乙肝患者的抗病毒应答发挥重要作用。但由于既往难以获得足够数量的实现临床治愈的慢乙肝患者样本，相关研究一直鲜有报道。为此，鲁凤民/陈香梅团队与首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队合作，纳入了48例Peg-IFNα治疗实现血清HBsAg清除的慢乙肝患者，并严格配对了47例经相同治疗方案血清HBsAg持续阳性的患者（该项工作主要由病原生物学系已毕业硕士研究生现郑州大学附属第一医院核医学科的曾浈浈完成）。通过GWAS分析发现，位于1号染色体的rs7519753的C等位基因与慢乙肝患者Peg-IFNα治疗血清HBsAg高清除率相关。之后，该团队又联合陈新月教授团队和中山大学附属第三医院高志良教授团队分别在中国北方和中国南方的两个独立队列共计224例患者中验证了以上结果。

为了揭示rs7519753影响Peg-IFNα治疗慢乙肝效果的机制，在病原生物学系杨恩策教授团队的大力协助下，研究人员通过表达数量性状定位分析（eQTL）和SNP功能注释证实rs7519753 C等位基因与肝脏TP53BP2高表达相关。这提示，rs7519753 C等位基因可能通过上调肝脏TP53BP2表达，从而促进Peg-IFNα的治疗应答。进一步通过一系列体内和体外实验发现，TP53BP2能够通过抑制干扰素通路负反馈调节基因SOCS2的表达，解除SOCS2对干扰素通路的抑制，进而促进STAT1和STAT2磷酸化并促进干扰素刺激基因（ISGs）的表达，最终增强IFNα抗HBV作用。首都医科大学附属北京佑安医院陈德喜教授团队为该研究提供了Tp53bp2敲除小鼠这一关键实验材料。

综上，该研究证实Peg-IFNα治疗前通过检测rs7519753的基因型，能够有效识别易于实现临床治愈的慢乙肝患者。同时，该研究找到了干扰素通路新的调控基因TP53BP2，提示TP53BP2可以作为增强干扰素治疗的新的作用靶点。

病原生物学系博士研究生关贵文、教师张婷、基础医学八年制博士毕业生宁静（现为北京大学第三医院消化科博士后）、基础医学八年制博士毕业生陶昶煜（现为北京大学基础医学院解剖与组织胚胎学教师）以及中山大学附属第三医院感染科高娜博士后是本研究的共同第一作者。病原生物学系陈香梅副教授、鲁凤民教授、首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授以及中山大学附属第三医院高志良教授是本研究的共同通讯作者。该研究受国家自然科学基金面上项目、国家传染病防治科技重大专项、国家重点研发计划等项目的资助。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827823051759