2022年7月4日，北京大学基础医学院钟超团队在Nature Metabolism期刊在线发表题为“PD-1 signaling facilitates activation of lymphoid tissue inducer cells by restraining fatty acid oxidation”的研究论文，报道了PD-1信号调节肠道淋巴组织诱导细胞（Lymphoid tissue inducer，简称LTi）活化过程代谢重塑，从而促进肠道稳态维持、缓解肠道炎症。

PD-1/PD-L1抑制剂目前已被FDA批准应用于包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、头颈癌等二十余种癌症的治疗，使越来越多的癌症患者看到希望。然而，免疫治疗也经常伴随免疫相关不良反应（immune-related adverse events，简称irAEs）的发生，造成治疗中止。肠炎是PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中常见的irAEs，其发生机制目前尚不清楚。

LTi富集于哺乳动物肠道，是维持肠道稳态的重要免疫细胞类型，其发挥效应功能主要通过分泌细胞因子IL-22。结肠LTi高表达PD-1分子，然而，PD-信号是否对LTi效应功能存在调节作用仍未见相关报道。该课题组首先发现PD-1信号缺失将导致小鼠肠道菌群紊乱，肠炎易感，模拟了肿瘤免疫治疗中PD-1抑制剂引起肠炎发生的临床现象。进一步，课题组利用LTi细胞PD-1基因（Pdcd1）缺失的条件性敲除小鼠，发现PD-1信号通过促进LTi细胞分泌IL-22对结肠炎发生具有保护作用。此外，课题组利用PD-1人源化小鼠工具结合RNA-Seq分析证明，一方面，PD-1分子可以有效指示LTi的免疫活化状态；另一方面，其胞内信号能够促进LTi活化、效应细胞因子IL-22分泌。

机制上，课题组利用单细胞测序（scRNA-Seq）、细胞能量代谢分析等手段，发现LTi细胞活化伴随糖代谢、脂肪酸合成增强的代谢重塑过程，而PD-1信号缺失将导致LTi细胞脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，简称FAO）异常升高，从而限制IL-22表达。进一步，利用Etomoxir等FAO抑制剂或条件性敲除LTi细胞FAO限速酶Cpt1均能有效恢复LTi的IL-22表达。

图1 PD-1信号通过限制LTi活化过程中FAO促进其免疫效应功能、缓解肠道炎症

综上所述，该研究揭示PD-1信号调控肠道LTi细胞活化过程中的代谢重编程，促进其发挥肠道免疫调节功能，维持肠道稳态。由此，也可在一定程度上解释为何PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗会造成肠炎副反应的发生，为针对性治疗提供了参考策略。

北京大学基础医学院钟超课题组博士后武迪、在读博士生胡璐妮、韩梦维为本文共同第一作者，钟超研究员为论文通讯作者。本研究得到国家海外高层次人才引进计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金以及北京市肿瘤生物学重点实验室、卫健委医学免疫学重点实验室等的大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00595-9

（北京大学基础医学院）