2024年8月8日，北京大学基础医学院杨吉春教授和北京大学人民医院迟毓婧副教授团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy发表“Ribosomal modification protein rimK-like family member A activates betaine-homocysteine S-methyltransferase 1 to ameliorate hepatic steatosis”。该研究揭示了Ribosomal modification protein rimK-like family member A（RIMKLA）作为一个新蛋白激酶，通过磷酸化betaine-homocysteine S-methyltransferase 1（BHMT1）的苏氨酸45位点（T45）改善脂肪肝及高同型半胱氨酸血症的新机制。

到目前为止，许多编码蛋白质的基因功能仍未被阐明，这极大地限制了对多种疾病的认知。因此，在很少或没有功能注释的基因中筛选重要的新基因，将有助于揭示包括高同型半胱氨酸血症（HHcy）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和糖尿病在内的重要代谢疾病的独特机制。基于前期崔庆华教授与课题组合作开发的一种称为基因重要性计算器（GIC）的计算方法，用于根据关键核苷酸序列特征预测编码蛋白质mRNA和lncRNA的重要性。研究发现，在预测蛋白质编码基因的重要性方面，GIC优于已建立的计算评分和CRISPR/Cas9评分。同时，GIC预测得分越高，表明目标基因越重要。通过使用GIC预测数据库中注释很少或没有功能的编码蛋白质基因时，我们预测出RIMKLA是一个重要基因。RIMKLA也被称为序列相似度为80的家族，成员A (FAM80A)或n -乙酰天精氨酸-谷氨酸合成酶A/II (NAAGS A/II)，在哺乳动物物种中具有高度的保守性。目前对于RIMKLA的唯一功能报道是其在中枢神经系统中调节神经元的兴奋性和识别能力。

团队的研究发现，在NAFLD患者和高脂饮食（HFD）小鼠肝脏中RIMKLA表达降低。肝脏RIMKLA过表达可改善肥胖小鼠的脂肪肝和高血糖症状，而肝细胞特异性RIMKLA敲除加重了HFD诱导的小鼠糖脂代谢失调。深入的机制研究发现，RIMKLA是一种新的蛋白激酶，通过磷酸化BHMT1的T45位点，一方面促进其将同型半胱氨酸（Hcy）转化为蛋氨酸（Met），改善HHcy血症；另一方面通过抑制转录因子激活蛋白1 （AP1）的活性进而抑制脂肪酸合成酶（FASn）和脂肪酸转运酶（CD36）的转录，减少肝细胞的脂质合成和摄取，进而改善脂肪肝。BHMT1的T45位点突变（T45A）失活后，RIMKLA降低循环Hcy水平、抑制AP1活性及FASn/CD36表达改善肝脏脂质沉积的作用丧失。该研究首次揭示了RIMKLA是一个新蛋白激酶，激活肝脏RIMKLA-BHMT1功能复合物是治疗包括脂肪肝和高同型半胱氨酸血症等代谢紊乱在内的全新策略。

北京大学基础医学院生理学与病理生理学系博士研究生闫晗、刘雯军、向瑞和李鑫是该研究的共同第一作者。生理学与病理生理学系杨吉春教授、北京大学人民医院迟毓婧副教授、吉林大学刘兴凯教授和王国庆教授是该研究的共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金杰出青年科学基金、重点项目和面上项目、北京市自然科学基金的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01914-0