近日，北京大学基础医学院王麟课题组在病毒学专业期刊Journal of Virology在线发表了题为“Optimization of immunosuppression strategies for the establishment of chronic hepatitis E virus infection in rabbits”的研究论文。该研究优化了建立戊型肝炎病毒（HEV）慢性感染兔模型的免疫抑制策略，初步阐明了不同免疫抑制剂种类及其使用时机对HEV感染慢性化在兔中建立的影响。

HEV的慢性感染多发生在器官移植受者中，可快速导致肝纤维化和肝硬化。器官移植受者常用的抵抗器官排异的用药方案一般包括单用钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司或环孢素A）以及联合霉酚酸和/或类固醇激素。目前，免疫抑制药物的使用时机以及种类对HEV感染发生慢性化的影响仍有待进一步研究。

研究团队先前通过使用环孢素A诱导兔的免疫抑制，再进行HEV攻毒，成功建立了稳定的HEV慢性感染（Hepatology. 2022;76:788-802.）。在此基础之上，本研究进一步发现，无论在攻毒HEV时或攻毒4周后使用环孢素A诱导免疫抑制，兔子均100%出现HEV慢性感染，提示HEV暴露或急性感染时出现免疫抑制也会发生慢性化（图1）。

图1. 环孢素A（CsA）使用时机对HEV慢性感染的影响

体外和临床研究表明，不同类型的免疫抑制剂对HEV复制和慢性感染的发生具有不同的作用。本研究进一步使用三种不同类型的免疫抑制剂（他克莫司、霉酚酸和泼尼松龙）分别诱导免疫抑制状态。结果发现，单独使用他克莫司或泼尼松龙分别能使100%和77.8%的兔发生慢性HEV感染，而单独使用霉酚酸仅有28.6%的兔出现慢性感染（图2）。可见，他克莫司或泼尼松龙更容易诱导兔HEV慢性感染的发生，而霉酚酸则相对要更安全。以往慢性HEV感染动物模型的研究主要采用联合多种免疫抑制剂诱导免疫抑制，而本研究结果表明，单独使用他克莫司或环孢素A诱导免疫抑制，即可建立稳定的HEV慢性感染，进一步优化了HEV慢性感染兔模型的建模策略。

图2. 免疫抑制剂种类对HEV慢性感染的影响

此外，本研究发现HEV慢性感染阶段固有免疫反应持续激活，而适应性免疫反应受到抑制，表现为与细胞毒性相关的基因（如perforin和FasL等）表达降低以及抗HEV抗体阳转率低。研究还发现急性感染期血清和尿液HEV抗原水平可有效预测HEV慢性感染的发生发展。

综上，本研究对临床器官移植患者免疫抑制药物的用药方案和策略具有宝贵的参考意义。研究也提示，器官移植术前应对受者和供者进行HEV感染的检测，以防止HEV慢性感染的发生。此外，HEV抗原、特别是尿液HEV抗原是能有效预测HEV是否发生慢性化的潜在指标。

本文的通讯作者是北京大学基础医学院王麟助理教授。第一作者是北京大学基础医学院何启瑜博士。该研究还得到了北京大学鲁凤民教授，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所尹鑫研究员、夏长友研究员、刘杏博士、张贺博士，香港大学李嘉诚医学院Siddharth Sridhar助理教授等专家的重要帮助。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国博士后科学基金的支持。

原文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00846-24