2021年11月3日，北京大学基础医学院郑瑞茂研究员团队在Diabetes杂志在线发表了题为Withaferin A Promotes White Adipose Browning and Prevents Obesity Through Sympathetic Nerve-Activated Prdm16-FATP1 Axis的研究论文。该研究报道细胞代谢相关转录因子Prdm16、脂肪酸转运体FATP1可能作为交感神经的下游信号，分别参与诱导褐变相关基因表达以及脂肪酸转运；并揭示了一种有代谢调节作用的天然药物化合物（Withaferin A）促进白色脂肪组织褐变的神经与分子机制。

近年来，前沿医学研究揭示，诱导白色脂肪组织褐变（browning of white adipose tissue）可能会成为一种新的治疗方法，在2型糖尿病及肥胖防治方面发挥作用。白色脂肪组织褐变可促使机体产热、提升胰岛素敏感性、提高脂肪利用度、降低脂肪含量等。诸多研究发现，神经因素密切参与调控白色脂肪组织褐变过程。神经与内分泌途径，是介导代谢应激、寒冷因素刺激、运动锻炼、或药物因素等诱发白色脂肪组织褐变的重要途径。基于人类样本的研究数据亦显示：神经因素是参与调控人类白色脂肪组织褐变的关键因素。因此，探索白色脂肪组织褐变的神经与分子调控机制、将有利于解析褐变现象的生理机制及新型药物的研发。

Withaferin A是一种具有代谢调节作用的药物化合物。近年来，国外学者针对Withaferin A做出的研究显示，Withaferin A是一种瘦素增敏剂，其能增强瘦素的促进能量消耗作用，在优化糖代谢及防治肥胖等方面的有较好的研发潜力。瘦素是引发白色脂肪组织褐变的重要内源性因子之一。目前，机体调控白色脂肪组织褐变的生理机制、以及外源因素诱导褐变的机理，均尚待研究。

该研究团队发现，交感神经在引发白色脂肪组织褐变过程中发挥关键作用。转录组测序技术、在体基因敲低技术、在体交感神经阻断技术等揭示，阻断交感神经，可有效降低脂肪组织褐变的效应。不仅如此，白色脂肪细胞褐变相关转录因子Prdm16、脂肪酸转运体FATP1可能作为交感神经的下游信号，分别参与到诱导褐变相关基因表达以及脂肪酸的转运过程。Withaferin A可通过激活交感神经，并经Prdm16-FATP1分子轴实现脂肪组织褐变诱导及脂肪水解过程。

该研究进一步发现，人类皮下脂肪组织的Prdm16、FATP1的表达水平与交感神经递质合成酶（DβH）及代谢关键转录因子PGC1α的表达水平存在正相关；不仅如此，运动等可以促进白色脂肪组织褐变的因素，亦可增加人类皮下脂肪组织Prdm16、FATP1的表达。这些研究，揭示了交感神经对于诱导人类白色脂肪组织褐变的重要性，以及Prdm16-FATP1分子轴也在诱导人类白色脂肪组织褐变方面的潜在作用。

机制图：交感神经-Prdm16-FATP1轴介导白色脂肪组织褐变的机制

图片引自：Guo, B., Liu, J., et al. Diabetes (2021)

综上所述，该研究提示，转录因子Prdm16和脂肪酸转运体FATP1可能不仅是交感神经促发白色脂肪组织褐变的关键介导因子，也可能是药物化合物引发白色脂肪组织褐变的关键分子靶点。

北京大学基础医学院郭冰冰硕士生及刘佳瑞博士生为该论文第一作者，郑瑞茂研究员为通讯作者。该研究是在人体解剖与组织胚胎学系、北京大学神经科学研究所、教育部神经科学重点实验室、及国家卫生健康委员会神经科学重点实验室平台上完成的，同时也得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

原文连接：https://doi.org/10.2337/db21-0470（北京大学基础医学院）