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基础医学院王韵教授团队和张宏权教授团队合作发现孤独症的新候选基因
2024年1月16日，来自北京大学基础医学院的王韵教授团队和张宏权教授团队在Nature旗下精神病学著名期刊Molecular Psychiatry上在线发表了题为“Deficiency of FRMD5 results in neurodevelopmental dysfunction and autistic-like behavior in mice”的长篇研究论文，揭示了抑癌蛋白FRMD5参与神经发育，其编码基因Frmd5全身敲除小鼠表现出孤独症样行为表型和病理改变（见工作模型示意图）。该研究建立了一种新型的孤独症小鼠模型并提示Frmd5可能是孤独症的新候选基因。同时，该研究揭示肿瘤抑制基因也参与神经系统发育和精神疾病。
工作模型：抑癌蛋白FRMD5参与在神经发育，Frmd5全身敲除小鼠具孤独症样病理改变
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是指一组发病于婴幼儿时期，以社会功能和（或）交流障碍、兴趣狭隘和行为刻板为核心症状的神经发育障碍性疾病的总称。目前认为ASD是遗传因素主导并受到环境因素影响的一类疾病。在所有与ASD发病相关的蛋白中，支架蛋白至关重要。大量遗传学和动物模型的证据表明，最常见的SHANK支架蛋白超家族的遗传变异（Shank1、Shank2和shank3）与ASD密切相关，但相关变异对临床患者的可解释性不足1%，且动物表型有很大的异质性，亟待在支架蛋白方向上的继续研究和突破。
张宏权教授课题组长期从事含FERM结构域的支架蛋白在细胞信号转导及肿瘤发生发展中的作用。在前期研究中，该课题组发现支架FRMD5起到抑制肿瘤演变的作用，并建立Frmd5基因全身敲除小鼠。由于研究中发现Frmd5基因敲除小鼠呈现出异常的行为表现，遂与王韵教授课题组展开合作。两个课题组的研究人员进行了系统的行为学筛选，发现Frmd5基因敲除小鼠表现出学习记忆能力和社交功能受损、重复刻板行为增加等孤独症样表型。
课题组通过检索记录罕见病患者临床表型和基因组变异信息的数据库DECIPHER和ClinVar，收集到3名ASD患者和4名神经发育异常患者信息，发现这些患者具有一个共同特征，即FRMD5中存在单核苷酸错义突变或包含FRMD5基因的大片段缺失。随后，课题组研究发现FRMD5在小鼠大脑中高表达并在胚胎发育早期存在表达高峰：在器官分布上，FRMD5在小鼠大脑中表达水平最高，尤其是海马DG区和下丘脑等脑区。在神经元中，FRMD5主要表达在树突主干、树突分支点和树突棘基底部。Frmd5缺失可引起小鼠海马神经元树突分支复杂程度下降和树突棘成熟度降低，而不影响皮层神经元迁移、极性建立等。功能学研究结果表明，Frmd5缺失造成小鼠海马齿状回静息膜电位和输入阻抗增加，突触传递减弱和自发兴奋性增强。在分子机制上，TMT标记定量蛋白组学发现Frmd5基因敲除小鼠存在多个突触功能相关蛋白质含量异常，如ASD风险基因编码的蛋白质CEP290升高，CAMK2A、SHANK1和SHANK3下降，突触功能相关蛋白CAMK4和ACTN1下降，NR2A升高等。
综上所述，该研究基于临床数据库的挖掘，利用Frmd5基因敲除小鼠，采用多种技术手段从分子、形态、突触功能和行为学等多层面揭示了Frmd5缺失可以导致ASD样的神经元形态异常、突触功能紊乱和行为学改变，其可能机制与影响突触相关蛋白的精确定位有关。该研究提出FRMD5为一种新的孤独症候选基因，为今后ASD药物开发提供了依据，也为ASD患者的个性化精准治疗提供了新思路。
北京大学基础医学院王韵教授和张宏权教授为该文章的通讯作者，北京大学基础医学院博士生吕天节（2014级直博）、马集（2014级直博）、张希寅（2016级基础八年制）、谢国光（2013级基础八年制）、刘程（2016级直博）和杜娟（2012级直博）为该论文的共同第一作者。值该文章得到了科技部重大项目计划、国家自然科学基金重点项目和面上项目的资助。
