2024年4月1日，北京大学基础医学院、北京大学感染病研究中心鲁凤民/陈香梅教授研究团队在J Med Virol.杂志在线发表题为“Association of HBV serological markers with host antiviral immune response relevant hepatic inflammatory damage in chronic HBV infection”的研究论文。宿主免疫引起的肝脏病理损伤与慢性乙型肝炎的疾病进展密切相关，该研究通过分析血清HBV病毒学指标与宿主抗病毒免疫所致肝脏炎症损伤程度的相关性，发现了病毒复制与肝脏炎症损伤程度的相关性在不同疾病阶段的慢乙肝患者中存在显著的差异。

宿主的抗病毒免疫应答是导致慢乙肝患者肝脏炎症和疾病进展的重要原因。根据免疫介导的肝脏炎症和HBeAg状态，慢乙肝自然史通常被分为4个时期，即HBeAg阳性感染期（免疫耐受）、HBeAg阳性慢乙肝（免疫清除）、HBeAg阴性慢性感染期（免疫控制）和HBeAg阴性慢乙肝（病毒再活动）。由于宿主的抗病毒免疫主要是通过杀伤HBV感染的肝细胞发挥作用，理论上讲，宿主免疫介导的肝脏炎症损伤越强，清除感染肝细胞的能力越强，病毒的复制能力越弱。但是在临床上，肝脏炎症的发生并不总是带来HBV 复制水平的降低，特别是对于HBeAg阴性患者，常常同时出现病毒再激活与活跃的肝脏炎症。目前慢乙肝自然史中HBV病毒学指标与宿主肝脏免疫病理损伤相关性的改变是否仅与HBeAg状态有关尚不明确。

该研究通过横断面队列研究，探究了不同疾病进展阶段HBV慢性感染者的血清病毒标志物如HBV DNA、qHBsAg和半定量的HBeAg与肝脏炎症活动度、血清细胞因子水平、肝组织II型干扰素通路基因表达的相关性演变，并采用酶联免疫斑点（ELISpot）技术分析了HBV特异性T细胞在各期的特征及其与年龄、上述病毒学指标的关系。结果发现，在HBeAg阳性患者中，当血清HBV DNA水平高于2×106 IU/mL时，血清病毒学指标（HBV DNA，HBsAg以及HBeAg）与肝脏炎症损伤程度呈负相关，相关免疫学指标也说明此时宿主抗病毒免疫处于功能状态，能够有效清除感染肝细胞，抑制病毒复制；当HBV DNA水平低于2×106 IU/mL时，这种负相关性消失；而在HBeAg阴性患者中，血清HBV DNA更是转而与肝脏炎症损伤程度呈正相关，说明此时宿主免疫处于功能失调状态，无法有效清除感染肝细胞，更多地带来非特异性炎症损伤，导致疾病进展。

该研究为临床慢乙肝患者的精准治疗提供了依据，同时也为慢性HBV感染自然史的分期提供了新的界定模式。

病原生物学系在职博士研究生蒋贝（天津市第二人民医院副研究员）、博士毕业生王雷婕（现为郑州大学讲师）是本文的共同第一作者。病原生物学系陈香梅副教授、鲁凤民教授、天津市第二人民医院李嘉教授是本文的共同通讯作者。该研究受国家自然科学基金面上项目、国家重点研发计划等项目的资助。