2026年7月30日，北京大学基础医学院、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授课题组在《Molecular Psychiatry》在线发表题为“Hippocampal neuronal progranulin mediates estrogen-deficiency-induced affective vulnerability and lysosomal-autophagic dysfunction”的研究论文。研究发现，雌激素缺乏下调海马神经元颗粒蛋白前体（PGRN），损害溶酶体-自噬与突触稳态，增加焦虑、抑郁样行为；补充PGRN或可穿越血脑屏障的活性片段GRN-E可逆转相关异常，为围绝经期情绪障碍提供潜在非激素干预靶点。

围绝经期雌激素波动可增加焦虑、抑郁风险，激素替代治疗又受安全性和治疗时间窗限制。PGRN参与神经保护及溶酶体稳态，但其是否介导雌激素撤退后的情绪易感性尚不明确。

卵巢切除（OVX）后，小鼠海马神经元而非小胶质细胞的Grn/PGRN表达下降，并出现情绪行为异常；补充雌二醇可逆转。结合人海马数据和原代神经元实验，研究证实雌激素通过ERα调控神经元PGRN。

海马神经元过表达PGRN可改善OVX、4-VCD卵巢衰竭及自然衰老雌鼠的焦虑和抑郁样行为；神经元特异性敲低Grn则加重表型，而小胶质细胞敲除无类似效应，证实其因果作用。

机制研究显示，PGRN不足导致溶酶体蛋白酶活性下降、自噬受阻、AMPK信号减弱和树突棘丢失；补充PGRN可逆转上述变化，却不能恢复神经发生，表明其主要通过维持溶酶体-自噬和突触稳态发挥保护作用。

海马注射PGRN或外周给予GRN-E均可改善OVX小鼠情绪行为；GRN-E可进入海马，恢复溶酶体-自噬功能和树突棘密度。在小鼠及人源神经元中，PGRN/GRN-E同样增强溶酶体降解、自噬通量和突触蛋白表达，提示该机制具有保守性。

该研究揭示“雌激素/ERα-PGRN-溶酶体/自噬-AMPK-突触稳态”通路，明确海马神经元PGRN是雌激素缺乏相关情绪易感性的关键分子，并提出GRN-E这一潜在非激素干预方向。其长期安全性和临床转化价值仍待验证。

北京大学基础医学院基础医学八年制2018级学生倪良玉、2015级学生陈汀蕙及博士后贾思琪为论文共同第一作者，北京大学基础医学院王韵教授为通讯作者。北京大学基础医学院梁令研究员参与合作研究，并为本研究提供了重要支持。该研究获得科技部国家重点研发计划（2021ZD0203204）、中国博士后科学基金面上项目（2023M740152）及国家自然科学基金（32400944）的资助。

研究总结图：雌激素缺乏导致海马神经元PGRN表达下降，引发溶酶体功能和自噬通量障碍，进而损害突触稳态；补充PGRN或GRN-E可恢复溶酶体-自噬功能及突触可塑性，改善焦虑和抑郁样行为。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03790-2。